Uusia fosfodiesteraasi 10A-estäjiä virtuaalisen lääkeaineseulonnan avulla

Abstract

Virtuaaliseulonnassa uusia potentiaalisia lääkeaineita pyritään tunnistamaan hyödyntämällä tietoa sairauteen liittyvän proteiinin rakenteesta ja ligandeista. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli käyttää virtuaaliseulontaa uusien fosfodiesteraasi 10A (engl. phosphodiesterase 10A, PDE10A) – estäjien löytämiseksi. PDE10A toimii aivojen motorisia ja kognitiivisia toimintoja hallinnoivilla alueilla ja se on yhdistetty esimerkiksi skitsofrenian ja Huntingtonin taudin kehittymiseen. Työssä luotiin ligandin muodon ja elektrostaattiset ominaisuudet kuvaavia sitoutumismalleja sekä ligandipohjaisia, kvantitatiiviseen rakenne-aktiivisuussuhteeseen perustuvia malleja. Malleilla seulottiin n. 140 000 lääkkeenkaltaista molekyyliä sisältänyt tietokanta. Lupaavimpien molekyylien sitoutumiskonformaatioiden tarkempaan arviointiin käytettiin telakointia ja sitoutumisenergialaskentaa. Parhaan ennusteen saaneet molekyylit testattiin kokeellisesti ja näistä kolmelle määritettiin mikromolaarinen IC50-arvo. Uusien PDE10A-estäjien aktiivisuuden ennustettiin perustuvan erityisesti Q716- ja Y683-aminohappojen kanssa muodostuneisiin vetysidoksiin. Tutkimuksen tulokset tarjoavat lähtökohdan uusien PDE10A:han kohdistuvien lääkeainemolekyylien kehittämiseen. Luodut sitoutumisennusteet mahdollistavat löydettyjen estäjämolekyylien sitoutumisominaisuuksien parantamisen hyödyntämällä kattavammin PDE10A:n sitoutumistaskussa havaitut potentiaaliset vuorovaikutuskohdat.

In virtual screening, information about the structure and ligands of a disease-related protein is used to identify new potential drug candidates. The aim of this study was to utilize virtual screening to discover novel phosphodiesterase 10A (PDE10A) inhibitors. PDE10A operates in regions of brain related to motoric and cognitive functions and it has been linked to several diseases, such as schizophrenia and Huntington’s disease. In this study, models based on ligand shape and electrostatics and on ligand-based quantitative structure-acitivity relationship were created. The models were used to virtually screen a database of 140 000 drug-like molecules. Binding conformations of the most promising drug candidates were evaluated more precisely by using molecular docking and binding energy calculations. The best candidates were tested experimentally. Three new PDE10A inhibitors with micromolar IC50-values were discovered. Activity of the new inhibitors was predicted to be based especially on hydrogen bonding with the Q716 and Y683 residues in the PDE10A binding cavity. The results of this study provide a starting point for development of new potent drug molecules for PDE10A. The binding predictions created in this study enable improvement of the binding properties of the discovered inhibitors by a more comprehensive utilization of the potential interaction sites observed in the PDE10A binding cavity.