Correlation of endogenous secretory receptor for advanced glycation end product (esRAGE) with metabolic health related biomarkers of skeletal muscle

Abstract

Pajari, J. 2016. Sisäeritteisen AGE-reseptorin (esRAGE) yhteys luurankolihaksen metaboliseen terveyteen liittyviin biologisiin merkkitekijöihin. Terveystieteiden laitos, Jyväskylän yliopisto, Liikuntalääketieteen pro gradu –tutkielma, 63 sivua.

Monet säännöllisen fyysisen aktiivisuuden terveyshyödyt välittyvät parantuneen liikuntaan liittyvään oksidatiivisen kapasiteetin kautta, jolla on vahva yhteys luurankolihaksen aineenvaihduntaan, pitkäikäisyyteen ja yleiseen terveyteen. Sisäeritteinen AGE-reseptori (esRAGE) on merkittävä liukoisen AGE-reseptorin (sRAGE) muoto, joka on mahdollinen kroonisiin sairauksiin liittyvä biologinen merkkitekijä. Tutkimukset ovat osoittaneet AGE-sRAGE-RAGE reitin olevan yhteydessä metabolisiin sairauksiin. Tutkimuksen päätarkoituksena on selvittää seerumin esRAGE konsentraation yhteys luurankolihaksen metabolista terveyttä kuvaaviin biologisiin merkkitekijöihin.

Tutkimukseen valikoituneiden fyysiseltä aktiivisuudelta poikkeavien kaksosparien valinta perustuu TWINACTIVE –tutkimukseen. Kaksosparien fyysistä aktiivisuutta on arvioitu kyselyaineiston perusteella, joka on kohdennettu vapaa-ajan fyysiseen aktiivisuuteen vuosina 1975, 1981; fyysisen aktiivisuuden seurantahaastattelut suoritettiin viiden vuoden välein (1980, 1985, 1990, 1995, 2000 ja 2005); lisäksi laboratoriokäynti vuonna 2007 sisälsi fyysiseen aktiivisuuteen liittyviä kyselyjä ja haastatteluja. Lopulta tutkimukseen valikoitui kymmenen kaksoparia (3 mozygoottia paria, 7 dizygoottia paria), jotka poikkesivat fyysisen aktiivisuuden osalta toisistaan vähintään 32 vuoden ajalta, ja jotka kuuluivat lihasbiopsia ryhmään. Tulosten analysoinnissa käytettiin IBM SPSS Statistics 22 –tilasto-ohjelmaa. Tutkimuksessa käytettiin parittaista analyysiä, kun selvitettiin kaksosparin välisiä eroja fyysisesti aktiivisen ja inaktiivisen parin välillä. Normaalisti jakautuneita muuttujia tutkittiin Studentin parittaisella t-testillä ja ei-normaalisti jakautuneita muuttujia Wilcoxonin sijalukujen merkkitestillä. Osittaiskorrelaatiota käytettiin tutkittaessa seerumin esRAGE konsentraation yhteyttä biologisiin merkkitekijöihin, kun sukupuoli ja ikä vakioitiin.

Seerumin esRAGE konsentraatio oli yhteydessä useisiin luurankolihaksen metaboliaa kuvaaviin biologisiin merkkitekijöihin. Päälöydöksenä havaittiin, että esRAGElla oli käänteinen yhteys lihaksen energia-aineenvaihduntaan liittyviin geeniryhmiin; rasvahappojen metabolia (p<0.05), ubikinoni synteesi (p<0.01), oksidatiivinen fosforylaatio (p<0.05), valiini, leusiini ja isoleusiini hajoaminen (p<0.05) ja butanoaatti metabolia (p<0.01). Käänteinen yhteys havaittiin myös esRAGEn ja mitokondrion DNA kopioiden (p<0.01) ja IL-15 (p=0.01) välillä. Seeruminen esRAGE konsentraatio oli positiivisesti yhteydessä adiponektiiniin (p<0.01) ja resistiiniin (p<0.05). Merkittävimmät erot fyysisesti aktiivisten ja inaktiivisten kaksosten välillä oli kehon rasvaprosentissa (25.55.6 vs. 19.95.9, p<0.05), reisilihaksen sisäisen rasvan määrässä (11.35.4cm2 vs. 7.54.2cm2, p<0.05), viskeraalirasvan määrässä (158.438.8cm2 vs. 90.422.1cm2, p<0.05) ja arvioidussa hapenottokyvyn huippuarvossa (VO2peak) (28.33.6 ml/kg/min vs. 33.05.0 ml/kg/min, p<0.05).

Yhteenvetona, tutkimuksen tulokset osoittavat seerumin esRAGE konsentraation olevan yhteydessä energia-aineenvaihduntaa kuvaaviin biologisiin merkkitekijöihin. Löydökset antavat viitteitä, että seerumin esRAGE taso saattaa olla mahdollinen terveyttä kuvaava biologinen merkkitekijä, joka vaatii lisätutkimusta.

Pajari, J. 2016. Correlation of endogenous secretory receptor for advanced glycation end product (esRAGE) with metabolic health associated biomarkers of skeletal muscle. Department of Health Sciences, University of Jyväskylä, Master’s Thesis in Exercise & Sports Medicine, 63 pages.

Many health benefits of regular physical activity are mediated via improved exercise-associated oxidative capacity that is strongly correlated to skeletal muscle metabolism, longevity and overall health. Endogenous secretory receptor for advanced glycation end product (esRAGE) is a major soluble form of RAGE and a potential biomarker for chronic diseases. Studies have shown that AGE-sRAGE-RAGE pathway is associated with the disruption of metabolic health. The main purpose of this study was to investigate the association of serum esRAGE concentration with metabolic health related biomarkers of skeletal muscle.

The selection of physical activity discordant twin pairs for this study is based on the TWINACTIVE study. Physical activity was assessed based on the questionnaire data of leisure-time physical activity in 1975, 1981; retrospective follow-up physical activity interviews (1980, 1985, 1990, 1995, 2000 and 2005); and the laboratory visit in 2007 which included physical activity questionnaires and interviews. Ten twin pairs (3 MZ pairs, 7 DZ pairs) with 32-year-long discordance in physical activity habits and who participated to muscle biopsy group were identified. Data were analyzed using IBM SPSS Statistics 22. Pairwise analysis was used to study the intrapair differences between physically inactive vs. physically active co-twins. The normally distributed variables was studied by Student’s paired t-test and Wilcoxon matched-pair signed-rank test was used for non-normally distributed variables. The partial correlation coefficient was utilized for the correlation of serum esRAGE concentration with biomarkers, adjusted by sex and age.

Serum esRAGE concentration was found to be significantly associated with many biomarkers related to skeletal muscle metabolism. The main finding was that esRAGE was inversely associated with energy metabolism related gene centroids; fatty acid metabolism (p<0.05), ubiquinone synthesis (p<0.01), oxidative phosphorylation (p<0.05), valine, leusine and isoleucine degradiation (p<0.05) and butanoate metabolism (p<0.01). Inverse correlation of esRAGE was also found with number of mitochondrial DNA copies (p<0.01) and IL-15 (p=0.01). Positive correlation was found with adiponectin (p<0.01) and resistin (p<0.05). The major differences observed between physically active and inactive co-twins were body fat percent (25.55.6% vs. 19.95.9%, p<0.05), intramuscular fat of thigh (11.35.4cm2 vs. 7.54.2cm2, p<0.05), estimated VO2peak value (28.33.6 ml/kg/min vs. 33.05.0 ml/kg/min, p<0.05) and the amount of visceral fat (158.438.8cm2 vs. 90.422.1cm2, p<0.05).

In conclusion, our results showed that serum esRAGE concentration is correlated for biomarkers related to energy metabolism pathways. These findings provide a novel insight for the possible role of serum esRAGE level as biomarker of skeletal muscle metabolism. This support a hypothesis of esRAGE as a potential biomarker and gives a need for further research.