The associations of circulating microRNAs and lifestyle habits with cancer risk in Lynch syndrome

Abstract

Lynchin oireyhtymä (LS) on perinnöllinen syöpäalttiusoireyhtymä, joka altistaa yksilön useille syöville. Tämä väitöskirjatutkimus seuloi sekvensointimenetelmien sekä bioinformatiikan avulla syöpävapaiden suomalaisten LS-kantajien (n = 101) verenkierron mikro-RNA (c-miR) profiileita vertaamalla niitä ei-perinnöllisten suolistosyöpäpotilaiden (n = 24) sekä terveiden verrokkien (n = 37) vastaaviin profiileihin. Pitkittäisasetelmassa tutkittiin, voitiinko tunnistettujen c-miR:n avulla ennustaa suolistosyöpään sairastumista, ja ovatko c-miR:t yhteydessä kehon painoon ja fyysiseen aktiivisuuteen. Lisäksi tehtiin retrospektiivinen elämäntapakysely (n = 465), jolla selvitettiin, olivatko kehon paino tai fyysinen aktiivisuus yhteydessä syöpäriskiin. Syöpävapaiden LS-kantajien c-miR-profiilien havaittiin poikkeavan merkittävästi terveistä verrokeista, mutta ei suolistosyöpäpotilaista. Näistä viisi miR:ta, hsa-miR-10b-5p, hsa-miR-19b-3p, hsa-miR-27b-3p, hsa-miR-200a-3p ja hsa-miR-3615, muodostivat riskiennustepaneelin, joka ennusti suolistosyöpään sairastumista neljän vuoden seurannan aikana, mutta ei ollut yhteydessä elämäntapatekijöihin. Retrospektiivinen analyysi osoitti, että aikuisiän painonnousu lisää syöpäriskiä miehillä, kun taas lyhyen aikavälin painonnousun huomattiin alentavan naisten suolistosyöpäriskiä. Lisäksi havaittiin, että fyysinen aktiivisuus voi suojata erityisesti miespuolisia LS-kantajia syöviltä. Saadut tulokset osoittivat, että terveiden LS-kantajien c-miR-profiilin muutokset kuvastavat aikaisen vaiheen suolistosyövän kehittymistä ja ennustavat siihen sairastumista. Näin ollen c-miR-profiilit voivat olla potentiaalisia merkkiaineita, jotka voitaisiin yhdistää olemassa oleviin seulontatyökaluihin korkean syöpäriskin potilaiden ohjaamiseksi intensiivisempään seurantaan. Tutkimuksessa havaittiin myös, että painonhallinta ja fyysinen aktiivisuus voivat suojata erityisesti LS-kantajamiehiä syöviltä. Lisätutkimusta aiheesta tarvitaan saatujen tulosten vahvistamiseksi.

Lynch syndrome (LS) is the most common hereditary cancer syndrome. This thesis explored the associations between circulating microRNAs (c-miRs), lifestyle habits, and the incidence of LS cancer. By utilizing high-throughput sequencing and bioinformatic approaches, the aims of this thesis were to characterize the serum-based c-miR landscape of cancer-free LS carriers to inspect whether any of those c-miRs are potential indicators of upcoming colorectal cancer (CRC), and to determine whether they are associated with modifiable CRC risk factors, such as body mass index and physical activity. Furthermore, this thesis applied retrospective lifestyle questionnaire data to investigate whether longitudinal body weight gain and physical activity are associated with LS cancer risk. It was observed that cancer-free LS carriers (n = 101) displayed aberrant serum c-miR expression compared to the control group (n = 37), but not when compared to sporadic CRC patients (n = 24). A panel composed of these aberrantly expressed c-miRs, including hsa-miR-10b-5p, hsa-miR-19b-3p, hsa-miR-27b-3p, hsa-miR-200a-3p, and hsa-miR-3615, predicted CRC incidence in a prospective analysis. These findings indicated that c-miR profile mirrors early-stage carcinogenesis and may have risk stratification potential during surveillance. The CRC predictive c-miRs did not correlate with either body mass index or physical activity, suggesting that they are associated with LS CRC risk independently of lifestyle habits. However, in the retrospective analysis (n = 465), adulthood weight gain was seen as a cancer risk factor for males, whereas near-term weight was a protective factor for females. Longitudinal physical activity was associated with a decreased overall cancer risk in male LS carriers. Further research is required to validate these findings and to elucidate the complex factors underlying lifestyle and LS cancer.