Intramyocellular Lipid Metabolism in Health, Diet and Exercise : A Focus on Lipid Droplets and the Perilipin Protein Family

Abstract

This doctoral study investigated the role of perilipins (PLINs) in skeletal muscle lipid metabolism and their association with intramyocellular lipid droplets (LDs) in relation to health, exercise and and nutrition. Using diverse study models including human subjects, in vitro experiments, and advanced image analysis techniques, the study aimed to explore the effects of insulin resistance, physical activity, and branched-chain amino acid (BCAA) availability on PLIN coating of LDs and its implications for muscle phenotype. The results revealed that individuals with unhealthier skeletal muscle phenotypes exhibited deficient PLIN coating of LDs, particularly in the inner regions of glycolytic fibertypes. These findings were further validated in glycolytic myotubes subjected to BCAA deprivation, which also displayed reduced PLIN coating together with reduced LD turnover indicators. On the contrary, physical activity and balanced BCAA availability were associated with enhanced LD coating, which can provide protection against intramyocellular lipotoxicity. Moreover, the study uncovered the involvement of PLINs in various cellular processes within and between organelles, emphasizing the significance of their functional role beyond LD association. Notably, i t was observed that PLIN5 translocated to the nuclei following muscle contractions, suggesting its potential contribution to transcriptional pathways. In conclusion, this study highlights the crucial role of PLIN physiology in skeletal muscle lipid metabolism and overall muscle health. Appropriate physical activity and nutrition were found to positively impact muscle health by facilitating proper association of PLINs with intramyocellular LDs and engaging in diverse cellular functions. The study suggests that targeting the PLIN coating of LDs could hold therapeutic potential for metabolic diseases. Future research directions include further investigation of the different PLIN members, such as PLIN3 and PLIN4, and exploring the nature of a putative intramyocellular lipid network. Additionally, understanding the mechanisms underlying PLIN translocation to nuclei following muscle contractions opens up new avenues for studying the involvement of PLINs in transcriptional pathways related to energy metabolism.

Tässä väitöstutkimuksessa tutkittiin rasvapisaroiden ja niiden pintaproteiinien perilipiinien roolia luurankolihaksen rasva-aineenvaihdunnassa sekä liikunnan ja ravitsemuksen vaikutuksia. Tutkimuksessa analysoitiin näytteitä ihmistutkimuksista sekä in vitro-solukokeista käyttäen kehittyneitä mikroskooppitekniikoita. Tutkimuksen tavoitteena oli tutkia insuliiniresistenssin, fyysisen aktiivisuuden ja haaraketjuisten aminohappojen (BCAA) saatavuuden vaikutuksia rasvapisaroiden perilipiineihin ja lihaksen ilmiasuun. Tulokset osoittivat, että yksiloilla, joilla oli normaalista poikkeava luurankolihaksen ilmiasu, rasvapisaroiden perilipiinirakenne oli puutteellinen erityisesti nopeiden glykolyyttisten lihassolujen sisäosissa. Nämä havainnot validoitiin edelleen in vitro-solukokeilla glykolyyttisissa myotuubeissa, joilta poistettiin BCAA:t. Tämä aiheutti perilipiinipinnoitteen vähentymisen rasvapisaroiden vaihdunnan vähentyneiden indikaattorien ohella. Sen sijaan, fyysinen aktiivisuus ja tasapainoinen BCAA:n saatavuus liittyivät parempaan rasvapisaroiden pinnan perilipiinirakenteeseen, mikä tarjoaa suojaa solunsisäistä lipotoksisuutta vastaan. Lisaksi tutkimuksessa paljastui perilipiinien osallistuminen erilaisiin soluprosesseihin organellien välillä, mikä korostaa niiden toiminnallisuutta rasvapisararoolin lisäksi. Erityisesti havaittiin, että perilipiini 5 proteiini siirtyi lihastumiin lihassupistusten jälkeen, viitaten sen mahdolliseen tehtävään geenien ilmenemisen säätelyssä. Yhteenvetona voidaan todeta periliipiineilla olevan merkittävä rooli luurankolihaksen rasva-aineenvaihdunnassa ja lihaksen terveydessä. Fyysisen aktiivisuuden ja ravitsemuksen havaittiin vaikuttavan myönteisesti lihasten terveyteen edistämällä perilipiinien vuorovaikutusta solunsisäisten rasvapisaroiden kanssa niiden osallistumista. Tutkimus viittaa siihen, että rasvapisaroiden periliipini-päällysteen muokkaamisella voisi olla terapeuttista potentiaalia aineenvaihduntasairauksien hoidossa. Tulevissa tutkimuksissa tulisi selvittää myös muiden perilipiinien, kuten perilipiini 3 ja 4 roolia sekä solunsisäisen lipidiverkoston rakennetta. Lisaksi lihassupistusten aiheuttaman perilipiinien tumaan siirtymisen mekanismien ymmärtäminen avaa mahdollisuuksia tutkia perilipiinien osallistumista energia-aineenvaihduntaa saatelevien geenien ilmenemiseen.