Esriinin merkitys syövässä

Abstract

Tutkimukseni selvittää esriinin tehtäviä ja säätelyä erityisesti syövän kannalta. Esriini kuuluu ERM-proteiiniperheeseen (esriini/radiksiini/moesiini). Nämä proteiinit tarttuvat toisaalta solun aktiinitukirankaan, toisaalta solukalvon reseptoreihin. Esriini vaikuttaa solutukirangan järjestäytymiseen ja solun kortikaalisiin muodonmuutoksiin. Voimistunut esriinin ekspressio korreloi tiettyjen syöpätyyppien maligniteettiin ja erityisesti metastointikykyyn. Esriinin tiedetään esimerkiksi olevan välttämätön osteosarkooman metastaasissa. Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää Src-kinaasin katalysoiman fosforyloinnin merkitystä esriinin toiminnalle syöpään liittyvissä ilmiöissä, esim. invaasiossa ja migraatiossa. Tutkimme soluja, jotka eivät ilmennä endogeenistä esriiniä (poistogeenisistä hiiristä tuotetut solulinjat). Solulinjoissa ilmennettiin esriiniproteiinin erilaisia mutanttiversioita ja solujen käyttäytymistä verrattiin toisiinsa Src-kinaasiin liittyvissä funktionaalisissa kokeissa. Solujen prolife¬raatiokyvyn, adheesiokyvyn ja migraatiokyvyn havaittiin olevan keskenään verrannollisia normaaleissa kaksiulotteisissa viljelyolosuhteissa. Jos soluja kuitenkin kasvatettiin kolmiulotteisten matriksien sisällä tai päällä, saatiin mielenkiintoisia tuloksia. Tällaiset kasvatusolosuhteet muistuttavat fysiologisia kasvuolosuhteita, joita kasvainsolut kudoksissa kohtaavat. Villityyppisen esriinin ilmentäminen antoi soluille selvän kasvuedun sekä ns. soft agar kokeessa, jossa soluja kasvatetaan kiinteän agarin sisällä, että Matrigel-kokeissa, joissa solut kasvavat hiiren tuumorista uutetun tyvikalvomatriksin päällä tai sisällä. Sitä vastoin esriinin Y477F-mutanttimuoto ei kasva näissä olosuhteissa esriiniä ilmentämätöntä vektorikontrollia paremmin. Villi¬tyyppisen esriinin antama kasvuetu oli lisäksi Src-kinaasista riippuvainen, koska ilman aktiivista Src-kinaasia solut eivät kasvaneet näissä oloissa esriinistä huolimatta. Samankaltaisia tuloksia saimme kollageenimatriksilla kasvatetuilla solusferoideilla. Nämä tulokset viittaavat siihen, että esriinin Src-välitteisen fosforylaation merkitys liittyy nimenomaan fosforylaation solulle antamaan kykyyn selviytyä paremmin kolmiulotteisissa kasvuoloissa, kuten kudoksissa.