Blood and lymphatic vessels and their growth factors in skeletal muscle : effects of exercise and diabetes

Abstract

The structure and function of the circulatory system are essential for the metabolism and function of skeletal muscles. In healthy muscles exercise promotes the growth of new capillaries; a process called angiogenesis, and increases the production of angiogenic growth factors. In diabetic skeletal muscles angiogenesis has been shown to be impaired. The purpose of the present study was to investigate the effects of exercise and diabetes on blood and lymphatic vessels and their growth factors in skeletal muscle. Diabetes decreased the mRNA level of many genes known to be involved in the regulation of angiogenesis, most interestingly those of VEGF-A and VEGF-B together with their receptors VEGFR-1, VEGFR-2 and neuropilin-1. Diabetes also increased mRNA levels of TSP-1, a known inhibitor of angiogenesis. The present study showed that streptozotocin-induced diabetes and the subsequent hyperglycemia reduce the mRNA levels of proangiogenic proteins and increase those of antiangiogenic ones together with decreased capillarization. This change of balance may be one of the major reasons for the markedly increased risk for peripheral vascular complications in diabetes. Endurance training alleviated some of these changes but did not fully restore the diabetes-induced defects. These training effects, seen in the. mRNA levels of angiogenesis-related genes, may be one of the mechanisms responsible for the beneficial effects of regular endurance exercise in diabetic patients. This study also provided evidence that diabetes and exercise affect the production of angiogenic factors in both capillaries and muscle fibres, and that the responses are more pronounced in capillaries. With the newly found specific markers for the lymphatic endothelium, L YVE-1 and VEGFR-3, capillary-sized lymphatic vessels were visualised for the first time in human and mouse skeletal muscle capillary bed. Lymphangiogenesis growth factors VEGF-C and VEGF-D were found in skeletal muscle, but exercise did not affect their expression or the number of lymphatic capillaries. Diabetes increased the expression of VEGF-D and this seemed to be related to muscle fiber damage. Obesity, metabolic syndrome and type 2 diabetes are rapidly increasing in the western world. Human diabetes is closely related to central and peripheral cardiovascular diseases. To be able to efficiently prevent and treat diabetes-related cardiovascular problems it is important to know the mechanisms by which diabetes negatively affects the circulation. This study provided data on the mechanisms by which exercise affects capillarization also in diabetic skeletal muscle.

Verenkierron, verisuoniston ja erityisesti lihassyiden ympärillä olevien kapillaarien merkitys on keskeinen lihaksen aineenvaihdunnan ja toimintakyvyn kannalta. Liikunnan tiedetään lisäävän kapillaarien määrää lihaksissa terveillä, kun taas diabeteksen on havaittu vaikuttavan raajojen verenkiertoa heikentävästi. Tämän väitöskirjatutkimuksen tarkoituksena oli selvittää liikuntaharjoittelun vaikutuksia veri- ja imusuoniston rakenteeseen sekä suonten kasvutekijöiden geenien ilmenemiseen terveillä ja diabeettisilla hiirillä. Diabetes vähensi lihaksen kapillarisaatiota ja vaikutti heikentävästi monen verisuonten kasvua eli angiogeneesiä edistävän geenin ilmenemiseen (esim. VEGF-A, -B, neuropilin-1, VEGFR-1 ja -2). Lisäksi angiogeneesia estävien tekijöiden (esim. TSP-1) ilmeneminen kasvoi lihaksissa. Kestävyysharjoittelu lievensi diabeteksen vaikutuksia, muttei pystynyt niitä kokonaan eliminoimaan. Tutkimustulokset osoittivat että lihaskudoksessa sekä kapillaarit että lihassyyt ilmentävät angiogeneesiin positiivisesti ja negatiivisesti vaikuttavia tekijöitä. Tulokset osoittivat myös CCN-perheen proteiinien reagoivan kohonneeseen veren glukoosipitoisuuteen sekä kovaan fyysiseen kuormitukseen. Nämä proteiinit liittyvät mm. kudosten soluvälitilan muokkaukseen ja angiogeneesiin. Tässä tutkimuksessa osoitettiin ensimmäistä kertaa, että imusuonia esiintyy lihaksessa myös lihassyiden lomassa verisuonikapillaarien vieressä eikä ainoastaan suurten verisuonten lähistöllä lihassyykimppujen välissä kuten aiemmin on oletettu. Myös imusuonten kasvutekijöitä (VEGF-C ja -D) ilmeni lihaskudoksessa. VEGF-D:n lisääntyminen diabeteksen yhteydessä näyttää liittyvän lihassyiden degeneraatioon, makrofagien tunkeutumiseen kudokseen tai lihassyiden regeneraatioon, mikä mahdollisesti johtuu veren kohonneesta glukoosipitoisuudesta. Liikuntaharjoittelulla ei ollut vaikutusta imusuonten määrään eikä niiden kasvutekijöiden geenien ilmenemiseen. Imusuonten vaste kuormitukseen näyttäisi siis poikkeavan verisuonista, joiden on osoitettu lisääntyvän harjoittelun seurauksena. Lihavuus, metabolinen oireyhtymä ja etenkin tyypin 2 diabetes ovat sekä Suomessa että maailmanlaajuisesti yleistyneet valtavasti viime vuosina. Ihmisillä diabeteksen yhteydessä esiintyy yleisesti sydän- ja verisuonisairauksia, erityisesti raajoissa. Jotta diabetekseen liittyviin verenkierron häiriöihin voitaisiin vaikuttaa entistä tehokkaammin, on tärkeää selvittää niiden taustalla olevia mekanismeja. Tämän tutkimuksen tulokset antavat viitteitä siitä, kuinka liikunta voi vaikuttaa positiivisesti diabeettisen lihaksen verisuonistoon.