The roles of immune cell composition and immunosuppressive factors in the colorectal cancer microenvironment

Abstract

Paksu- ja peräsuolisyöpä on yksi yleisimmistä syövistä maailmanlaajuisesti. Syövän mikroympäristössä korkean immuunisolumäärän on todettu parantavan paksu- ja peräsuolisyöpäpotilaan ennustetta, mutta joidenkin solutyyppien merkitys tunnetaan vielä huonosti. Syöpäsolut voivat myös edistää omaa kasvuaan heikentämällä immuunisolujen toimintaa esimerkiksi lisäämällä PDCD1 (engl. programmed death-1, PD-1) ja CD274 (engl. programmed death-ligand-1, PD-L1) immuunivasteen tarkastuspisteproteiinien ilmenemistä tai muuttamalla solujen aminohappoaineenvaihduntaa lisäämällä aminohappoja hajottavien indoleamiini 2,3-dioksigenaasi (IDO) ja arginaasi-1 (ARG1) entsyymien määrää. Tässä tutkimuksessa kartoitettiin useiden eri immuunisolutyyppien tiheyksiä ja spatiaalista järjestäytymistä, immuunivastetta hillitsevien molekyylien ilmenemistä sekä näiden ennustemerkitystä paksu- ja peräsuolisyövässä immunohistokemiallisilla värjäysmenetelmillä ja tietokoneavusteisella kuva-analyysillä. Käytetyt menetelmät mahdollistivat immuunisolutyyppien tarkan tunnistamisen ja immuunivastetta hillitsevien proteiinien ilmenemisen analysoimisen eri solutyypeissä. Monosyyttien, granulosyyttien tai syöttösolujen kokonaistiheyksillä tai spatiaalisella sijainnilla ei ollut itsenäistä ennustemerkitystä, mutta korkealla T-solutiheydellä, etenkin syöpäsolujen läheisyydessä, oli vahva yhteys potilaan parempaan ennusteeseen. Huolimatta CD274 ja IDO proteiinien mahdollisesta immuunisolujen toimintaa hillitsevästä vaikutuksesta, korkeilla CD274+ makrofagien ja IDO+ monosyyttien tiheyksillä oli potilaan ennustetta parantava vaikutus. Tutkimus lisää tietoa eri immuunisolutyyppien merkityksestä sekä syöpä- ja immuunisolujen välisistä vuorovaikutuksista ja tulokset voisivat edistää paksu- ja peräsuolisyövän ennusteen arviointia sekä uusien syöpähoitojen kehittämistä.

Avainsanat: Ennustetekijä; immunohistokemia; kolorektaalisyöpä; koneoppiminen; monimarkkerivärjäys; spatiaalianalyysi; tulehdussolu.

Colorectal cancer is among the most prevalent cancers globally. High immune cell density in the tumor microenvironment has been found to be associated with improved colorectal cancer prognosis. However, the role of certain immune cell types remains incompletely understood. Tumor cells can promote their own growth by suppressing immune cell activity, for example, by upregulating the expression of programmed death-1 (PD-1, PDCD1) and programmed death-ligand 1 (PD-L1, CD274) immune checkpoints, or altering amino acid metabolism through increasing the expression of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) and arginase-1 (ARG1) enzymes. In this study, immunohistochemistry and machine learning-based image analyses were used to assess the prognostic significance of immune cell densities and distribution, along with the expression of immune suppressive molecules, in colorectal cancer. Multimarker analyses enabled detailed phenotyping of immune cell subtypes and examination of the tumor microenvironment. The overall densities of monocytic cells, granulocytes, or mast cells, or their spatial proximity with tumor cells did not independently associate with colorectal cancer patient survival. However, higher density of T cells, particularly within tumor cell proximity was a strong prognostic indicator of favorable outcome. Moreover, despite the immunosuppressive nature of CD274 and IDO, increased infiltration of CD274+ macrophages and IDO+ monocytic cells was associated with better prognosis in colorectal cancer. These findings enhance the understanding of immune cell infiltration and the spatial interactions between tumor and host immune cells, potentially refining prognostication of colorectal cancer patients and assisting in development of new cancer therapies.

Keywords: Colorectal carcinoma; immunohistochemistry; inflammatory cell; machine-learning; multimarker staining; prognostic factor; spatial analysis.