Epigeneettisen ikääntymisnopeuden yhteys kuolleisuuteen

Abstract

Biologista ikää voidaan arvioida monilla erilaisilla mittareilla. Toistaiseksi lupaavin biologinen ikäennuste saadaan epigeneettistä kelloa käyttäen. Epigeneettiset kellot perustuvat DNA:n metyloitumiseen. Kronologista ikää korkeamman epigeneettisen iän on havaittu lisäävän ennenaikaisen kuo-leman riskiä, mutta yhteyden voimakkuudesta on erilaisia arvioita. Epigeneettinen ikääntymisnopeus kuvaa eroa kronologisen iän ja epigeneettisen iän välillä. Tämän tutkielman tarkoituksena oli selvittää, ennustaako uuden sukupolven GrimAge- epigeneettisen kellon avulla määritetty epigeneettinen ikääntymisnopeus kuolleisuutta ja onko epigeneettisellä iällä yhteyttä kuolleisuuteen, kun perimä ja lapsuusajan ympäristötekijät kontrolloidaan kokonaan tai osittain kaksosmallinnuksen avulla. Lisäksi tarkasteltiin selittävätkö tutkittavien tupakointi, painoindeksi tai fyysinen aktiivisuus mahdollista kaksosparien välistä eroa epigeneettisessä iässä.

Tutkielmassa käytettiin Suomen kaksoskohortin alaotosta. Aineisto koostui 413 naisesta, jotka olivat 63–76-vuotiaita seurannan alussa. Epigeneettisen ikääntymisnopeuden ja kuolleisuusriskin yhteyttä tarkasteltiin mallintamalla elossaoloaikoja käyttäen Cox regressioanalyysiä. Kaplanin-Meierin menetelmällä ja log-rank-testillä arvioitiin kuoleman todennäköisyyksiä seuranta-aikana. Tässä analyysissa kaksosia käsiteltiin toisistaan riippumattomina yksilöinä. Epigeneettisesti vanhemman kaksosen todennäköisyyttä kuolla ennen sisartaan arvioitiin kahden riippuvan otoksen McNemar-testillä. Riippuvan otoksen t-testillä arvioitiin selittävätkö elintavat epigeneettisen ikääntymisnopeuden eroa kaksosten välillä.

Seuranta-aikana (ka 15,8 [0,2–18,3] vuotta) kuoli yhteensä 156 tutkittavaa. Korkeampi epigeneettinen ikääntymisnopeus oli yhteydessä kohonneeseen kuolleisuusriskiin. Epigeneettisen ikääntymisnopeuden kasvaessa yhden keskihajonnan (kh 3,19) verran kasvoi kuoleman riski 28 % (95 %:n luot-tamusväli 11–47 %). Eri terveys- ja elintapamuuttujien sekä koulutuksen vakioimisen vaikutus oli melko vähäinen; kaikissa malleissa kuoleman riski kasvoi noin 24–31 % ikääntymisnopeuden kasvaessa yhden keskihajonnan verran. Kaplan-Meier-kuvaajien vertailussa epigeneettisen ikääntymisnopeuden tertiileistä ”hitaasti ikääntyvät” erosivat tilastollisesti merkitsevästi nopeasti ikääntyvistä (p = 0,024), mutta ”keskimääräisesti ikääntyvät” eivät eronneet ”hitaasti ikääntyvistä” tai ”nopeasti ikääntyvistä” (p = 0,450, p = 0,143). Epigeneettisen ikääntymisnopeuden ja kaksossisarten keskinäisen kuolinjärjestyksen välillä ei havaittu tilastollisesti merkitsevää yhteyttä. Ikääntymisnopeuden suhteen erilaisten kaksosten hitaammin ikääntyvillä kaksosilla tupakoinnin askivuosien keskiarvo (1,59, kh 6,87) osoittautui tilastollisesti merkitsevästi pienemmäksi kuin nopeammin ikääntyvien keskiarvo (7,20, kh 13,48, ryhmien välinen ero p < 0,001).

Tutkimustulokset vahvistavat aiempien tutkimusten havaintoja epigeneettisen ikääntymisnopeuden ja kuolleisuuden välisestä yhteydestä. Tulokset myös osoittavat, että perinnöllisten tekijöiden lisäksi elintapatekijät vaikuttavat epigeneettiseen ikääntymiseen ja että niillä on tärkeä rooli epigeneettisen ikääntymisen ja kuolleisuuden välisessä yhteydessä. Lisätutkimusta kuitenkin tarvitaan sen selvittämiseksi, ovatko DNA:n metyloitumisessa tapahtuvat muutokset ikääntymisen syy vai seuraus.

The most promising new biological age predictor is the epigenetic clock. Epigenetic clocks are based on DNA methylation. Higher epigenetic age compared to chronological age has been found to increase the risk of premature death, but the strength of the association has varied in different studies. Epigenetic age acceleration describes the difference between chronological age and epigenetic age. The purpose of this study was to investigate the association of epigenetic age acceleration with mortality and if epigenetic age acceleration is associated with mortality when genetic and childhood environmental factors are fully or partially controlled. In addition, it was examined whether smoking, body mass index or physical activity explains the possible epigenetic age difference within twin pairs.

The study sample is a sub-sample of the Finnish twin cohort. The sample consisted of 413 women aged 63–76 years at the beginning of the mortality follow-up. The association between epigenetic age acceleration and mortality risk was examined by modeling survival times using Cox regression analysis. Epigenetic age was determined by the second-generation epigenetic clock GrimAge. The Kaplan-Meier method and log-rank test were used to evaluate the probabilities of death during the follow-up. Mortality analyses were conducted for individuals. The probability of an epigenetically older twin dying first was assessed by McNemar test. The dependent t-test for paired samples was used to determine whether the lifestyle variables explained the difference in epigenetic age acceleration within twin pairs.

156 participants died during the follow-up period (average 15,8 [0,2–18,3] years). A higher epigenetic age acceleration was associated with an increased risk of mortality. More precisely when the epigenetic age acceleration increased by one standard deviation (SD 3,19), the risk of death increased by 28% (95 % Cl 11–47%). The impact of the adjustment for various health and lifestyle variables as well as education was rather small. In all models, the risk of death increased by about 24–31% per one SD increase in the age acceleration. Comparing survival between epigenetic age acceleration tertiles showed that “slow agers” differed statistically significantly from “fast agers” (p = 0,024), but the “medium agers” did not differ from “slow agers” (p = 0,450) or “fast agers” (p = 0,143). No statistically significant association was found between the epigenetic age acceleration and the twin death order. Epigenetically younger twins had statistically significantly lower average number of smoking pack-years (1,59, SD 6,87) when compared to their faster aging twin siblings (7,20, SD 13,48, difference between groups p < 0,001).

The results support findings from previous studies on the association between epigenetic age acceleration and mortality. The results also show that lifestyle factors contribute to epigenetic aging and play an important role in the association between epigenetic aging and mortality. However, further research is needed to determine whether changes in DNA methylation are a cause or a consequence of aging.