Computational cytochrome P450 mediated metabolism and virtual screening
Computational drug design aids to lower the costs and amount of experimental
testing required to identify potent bioactive lead molecules for biological target
macromolecules, usually proteins. Computational prediction and analysis of
cytochrome P450 (CYP) enzyme mediated metabolism can be used to assess
bioavailability, potential drug-drug interactions and metabolic reaction
products, and thus to abandon or re-design potentially harmful lead compounds,
improve drug candidate bioavailability, and to design prodrugs that are
activated at a metabolic event. Virtual screening (VS), in turn, is used to find
novel bioactive compounds from a large virtual molecular database, filtering the
number of compounds subjected to experimental testing. In this doctoral thesis,
protein structure-based methods were utilized for computational prediction and
analysis of CYP metabolism and VS. Metrics of binding free energy, ligand
stability and accessibility for metabolic reaction in the CYP ligand binding site
are suggested for future prediction and analysis protocols of CYP metabolism
using molecular dynamics (MD) simulations. Using these metrics and expert
analysis, MD simulations offered rationalization of catalytic and inhibitory
activities of novel CYP ligands. Novel profluorescent tool molecules are
presented for experimental CYP assays. Molecular modelling and docking aided
to identify the most potent target CYP enzymes for these compounds. Moreover,
further MD simulations suggested an essential role of water interactions and
access channel composition for the fluorescent catalysis of the tool molecules in
the CYP1 enzyme family. Finally, a workflow and practical discussion for a
priorly developed protein binding site negative image-based (NIB) VS
methodology, Panther, is presented. The presented results, computational
methods, and tool molecules offer potent tools for drug development and ideas
for the further development of the methods.
Keywords: Cytochrome P450; Computer-aided drug design; Site of metabolism
prediction; Virtual screening.
...
Laskennallista lääkeainesuunnittelua käytetään lääkeainekehityksessä johtolankamolekyylien
etsinnässä ja optimoinnissa. Menetelmien avulla voidaan vähentää
kokeellisten menetelmien käyttöä sekä niistä koituvia kustannuksia. Sytokromi
P450 (CYP) –entsyymien välittämän metabolian laskennallisella ennustuksella
voidaan arvioida biosaatavuutta, lääkeaineiden potentiaalisia yhteisvaikutuksia
sekä metabolian reaktiotuotteita. Tiedon avulla kehityksessä voidaan
hylätä tai optimoida haitallisia molekyylejä, parantaa johtolankamolekyylien
biosaatavuutta, ja suunnitella aihiolääkeaineita, jotka aktivoituvat aktiivisiksi
lääkeaineiksi metabolisessa reaktiossa. Virtuaaliseulontaa käytetään uusien bioaktiivisten
molekyylien etsintään laajoista virtuaalisista molekyylitietokannoista.
Väitöskirjatyössä käytettiin laskennallisia proteiinin rakenteeseen perustuvia
menetelmiä CYP-metabolian ennustukseen ja arviointiin sekä virtuaaliseulontaan.
Molekyylidynamiikka (MD) sekä MD-simulaatioista saatavat sitoutumisenergiaa,
ligandin stabiilisuutta sekä ligandin läheisyyttä CYP-entsyymin reaktiokeskukseen
kuvaavat metriikat auttoivat selittämään uusien CYP-ligandien
metaboliaa. Metriikoita ehdotetaan käytettäväksi tulevissa MD-pohjaisissa CYPtutkimuksissa.
Työssä esitellään uusia profluoresoivia työkalumolekyylejä CYPentsyymien
kokeellisiin tutkimuksiin. Potentiaalisimmat kohde-entsyymit tunnistettiin
molekyylimallinnuksen ja -telakoinnin avulla. Lisäksi MD-simulaatioissa
havaittiin, että vesimolekyylit ja entsyymien sitoutumistaskuihin johtavat
kanavat ovat tärkeässä roolissa työkalumolekyylien sitoutumisessa ja selektiivisyydessä
CYP1-perheen entsyymeihin. Työssä esitetään myös käytännönläheinen
virtuaaliseulonnan prosessi aiemmin kehitetylle Panther-menetelmälle.
Työssä esitellyt tulokset, laskennalliset menetelmät ja työkalumolekyylit tarjoavat
sekä valmiita työkaluja lääkeainekehitykseen että ideoita menetelmien
jatkokehitykseen.
Avainsanat: Metaboliakohdan ennustus; Sytokromi P450; Tietokoneavusteinen
lääkeainesuunnittelu; Virtuaaliseulonta.
...




ISBN
978-951-39-8496-0ISSN Search the Publication Forum
2489-9003Contains publications
- Artikkeli I: Juvonen R.O., Kuusisto M., Fohrgrup C., Pitkänen M.H., Nevalainen T.J., Auriola S., Raunio H., Pasanen M. & Pentikäinen O.T. (2016). Inhibitory effects and oxidation of 6-methylcoumarin, 7-methylcoumarin and 7- formylcoumarin via human CYP2A6 and its mouse and pig orthologous enzymes. Xenobiotica 46: 14–24. DOI: 10.3109/00498254.2015.1048327
- Artikkeli II: Ahinko, M., Niinivehmas, S., Jokinen, E., & Pentikäinen, O. (2019). Suitability of MMGBSA for the selection of correct ligand binding modes from docking results. Chemical Biology and Drug Design, 93 (4), 522-538. DOI: 10.1111/cbdd.13446
- Artikkeli III: Juvonen, R. O., Ahinko, M., Huuskonen, J., Raunio, H., & Pentikäinen, O. (2019). Development of New Coumarin-Based Profluorescent Substrates for Human Cytochrome P450 Enzymes. Xenobiotica, 49 (9), 1015-1024. DOI: 10.1080/00498254.2018.1530399
- Artikkeli IV: Juvonen R.O., Ahinko M., Huuskonen J., Raunio H. & Pentikäinen O.T. Substrate selectivity of coumarin derivatives by human CYP1 enzymes: in vitro enzyme kinetics and in silico modelling. Manuscript.
- Artikkeli V: Ahinko, M., Kurkinen, S., Niinivehmas, S., Pentikäinen, O., & Postila, P. (2019). A Practical Perspective : The Effect of Ligand Conformers on the Negative Image-Based Screening. International Journal of Molecular Sciences, 20 (11), 2779. DOI: 10.3390/ijms20112779
Keywords
Metadata
Show full item recordCollections
- JYU Dissertations [694]
- Väitöskirjat [3298]
Related items
Showing items with similar title or keywords.
-
Computational studies of biomolecular screening and interactions
Niinivehmas, Sanna (University of Jyväskylä, 2015) -
Virtual screening : development of a novel structure-based method
Virtanen, Salla (University of Jyväskylä, 2013) -
Interactive multiobjective optimization of an extremely computationally expensive pump design problem
Burkotová, Jana; Aghaei Pour, Pouya; Krátký, Tomáš; Miettinen, Kaisa (Taylor & Francis, 2023)The hydraulic design of a pump is a challenging optimization problem. It has multiple conflicting objective functions based on computationally very expensive (16–20 hours) numerical simulations, and simulation failures, ... -
Fragment‐ and Negative Image‐Based Screening of Phosphodiesterase 10A Inhibitors
Jokinen, Elmeri M.; Postila, Pekka A.; Ahinko, Mira; Niinivehmas, Sanna; Pentikäinen, Olli T. (Wiley-Blackwell Publishing, Inc., 2019)A novel virtual screening methodology called fragment‐ and negative image‐based (F‐NiB) screening is introduced and tested experimentally using phosphodiesterase 10A (PDE10A) as a case study. Potent PDE10A‐specific ... -
Small molecule modulators of amine oxidation, nuclear receptor signaling and glucuronidation : 3-phenylcoumarin as a scaffold of interest
Rauhamäki, Sanna (University of Jyväskylä, 2018)The costs of the drug development process are moderated as computer-aided drug design methods are able to expedite the steps required for lead identification. In fact, computational tools are nowadays virtually ...