University of Jyväskylä | JYX Digital Repository

  • English  | Give feedback |
    • suomi
    • English
 
  • Login
JavaScript is disabled for your browser. Some features of this site may not work without it.
View Item 
  • JYX
  • Opinnäytteet
  • Väitöskirjat
  • View Item
JYX > Opinnäytteet > Väitöskirjat > View Item

Computational cytochrome P450 mediated metabolism and virtual screening

Thumbnail
View/Open
15. Mb

Downloads:  
Show download detailsHide download details  
Published in
JYU dissertations
Authors
Ahinko, Mira
Date
2021

 
Computational drug design aids to lower the costs and amount of experimental testing required to identify potent bioactive lead molecules for biological target macromolecules, usually proteins. Computational prediction and analysis of cytochrome P450 (CYP) enzyme mediated metabolism can be used to assess bioavailability, potential drug-drug interactions and metabolic reaction products, and thus to abandon or re-design potentially harmful lead compounds, improve drug candidate bioavailability, and to design prodrugs that are activated at a metabolic event. Virtual screening (VS), in turn, is used to find novel bioactive compounds from a large virtual molecular database, filtering the number of compounds subjected to experimental testing. In this doctoral thesis, protein structure-based methods were utilized for computational prediction and analysis of CYP metabolism and VS. Metrics of binding free energy, ligand stability and accessibility for metabolic reaction in the CYP ligand binding site are suggested for future prediction and analysis protocols of CYP metabolism using molecular dynamics (MD) simulations. Using these metrics and expert analysis, MD simulations offered rationalization of catalytic and inhibitory activities of novel CYP ligands. Novel profluorescent tool molecules are presented for experimental CYP assays. Molecular modelling and docking aided to identify the most potent target CYP enzymes for these compounds. Moreover, further MD simulations suggested an essential role of water interactions and access channel composition for the fluorescent catalysis of the tool molecules in the CYP1 enzyme family. Finally, a workflow and practical discussion for a priorly developed protein binding site negative image-based (NIB) VS methodology, Panther, is presented. The presented results, computational methods, and tool molecules offer potent tools for drug development and ideas for the further development of the methods. Keywords: Cytochrome P450; Computer-aided drug design; Site of metabolism prediction; Virtual screening. ...
 
Laskennallista lääkeainesuunnittelua käytetään lääkeainekehityksessä johtolankamolekyylien etsinnässä ja optimoinnissa. Menetelmien avulla voidaan vähentää kokeellisten menetelmien käyttöä sekä niistä koituvia kustannuksia. Sytokromi P450 (CYP) –entsyymien välittämän metabolian laskennallisella ennustuksella voidaan arvioida biosaatavuutta, lääkeaineiden potentiaalisia yhteisvaikutuksia sekä metabolian reaktiotuotteita. Tiedon avulla kehityksessä voidaan hylätä tai optimoida haitallisia molekyylejä, parantaa johtolankamolekyylien biosaatavuutta, ja suunnitella aihiolääkeaineita, jotka aktivoituvat aktiivisiksi lääkeaineiksi metabolisessa reaktiossa. Virtuaaliseulontaa käytetään uusien bioaktiivisten molekyylien etsintään laajoista virtuaalisista molekyylitietokannoista. Väitöskirjatyössä käytettiin laskennallisia proteiinin rakenteeseen perustuvia menetelmiä CYP-metabolian ennustukseen ja arviointiin sekä virtuaaliseulontaan. Molekyylidynamiikka (MD) sekä MD-simulaatioista saatavat sitoutumisenergiaa, ligandin stabiilisuutta sekä ligandin läheisyyttä CYP-entsyymin reaktiokeskukseen kuvaavat metriikat auttoivat selittämään uusien CYP-ligandien metaboliaa. Metriikoita ehdotetaan käytettäväksi tulevissa MD-pohjaisissa CYPtutkimuksissa. Työssä esitellään uusia profluoresoivia työkalumolekyylejä CYPentsyymien kokeellisiin tutkimuksiin. Potentiaalisimmat kohde-entsyymit tunnistettiin molekyylimallinnuksen ja -telakoinnin avulla. Lisäksi MD-simulaatioissa havaittiin, että vesimolekyylit ja entsyymien sitoutumistaskuihin johtavat kanavat ovat tärkeässä roolissa työkalumolekyylien sitoutumisessa ja selektiivisyydessä CYP1-perheen entsyymeihin. Työssä esitetään myös käytännönläheinen virtuaaliseulonnan prosessi aiemmin kehitetylle Panther-menetelmälle. Työssä esitellyt tulokset, laskennalliset menetelmät ja työkalumolekyylit tarjoavat sekä valmiita työkaluja lääkeainekehitykseen että ideoita menetelmien jatkokehitykseen. Avainsanat: Metaboliakohdan ennustus; Sytokromi P450; Tietokoneavusteinen lääkeainesuunnittelu; Virtuaaliseulonta. ...
 
ISBN
978-951-39-8496-0
Contains publications
  • Artikkeli I: Juvonen R.O., Kuusisto M., Fohrgrup C., Pitkänen M.H., Nevalainen T.J., Auriola S., Raunio H., Pasanen M. & Pentikäinen O.T. (2016). Inhibitory effects and oxidation of 6-methylcoumarin, 7-methylcoumarin and 7- formylcoumarin via human CYP2A6 and its mouse and pig orthologous enzymes. Xenobiotica 46: 14–24. DOI: 10.3109/00498254.2015.1048327
  • Artikkeli II: Ahinko, M., Niinivehmas, S., Jokinen, E., & Pentikäinen, O. (2019). Suitability of MMGBSA for the selection of correct ligand binding modes from docking results. Chemical Biology and Drug Design, 93 (4), 522-538. DOI: 10.1111/cbdd.13446
  • Artikkeli III: Juvonen, R. O., Ahinko, M., Huuskonen, J., Raunio, H., & Pentikäinen, O. (2019). Development of New Coumarin-Based Profluorescent Substrates for Human Cytochrome P450 Enzymes. Xenobiotica, 49 (9), 1015-1024. DOI: 10.1080/00498254.2018.1530399
  • Artikkeli IV: Juvonen R.O., Ahinko M., Huuskonen J., Raunio H. & Pentikäinen O.T. Substrate selectivity of coumarin derivatives by human CYP1 enzymes: in vitro enzyme kinetics and in silico modelling. Manuscript.
  • Artikkeli V: Ahinko, M., Kurkinen, S., Niinivehmas, S., Pentikäinen, O., & Postila, P. (2019). A Practical Perspective : The Effect of Ligand Conformers on the Negative Image-Based Screening. International Journal of Molecular Sciences, 20 (11), 2779. DOI: 10.3390/ijms20112779
Keywords
lääkesuunnittelu lääkekemia laskennallinen kemia lääkeaineet biosaatavuus aineenvaihdunta sytokromi P-450 -entsyymijärjestelmä haitat seulonta optimointi cytochrome P450 computer-aided drug design site of metabolism prediction virtual screening
URI

http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-39-8496-0

Metadata
Show full item record
Collections
  • Väitöskirjat [3079]

Related items

Showing items with similar title or keywords.

  • Computational studies of biomolecular screening and interactions 

    Niinivehmas, Sanna (University of Jyväskylä, 2015)
  • Virtual screening : development of a novel structure-based method 

    Virtanen, Salla (University of Jyväskylä, 2013)
  • Fragment‐ and Negative Image‐Based Screening of Phosphodiesterase 10A Inhibitors 

    Jokinen, Elmeri M.; Postila, Pekka A.; Ahinko, Mira; Niinivehmas, Sanna; Pentikäinen, Olli T. (Wiley-Blackwell Publishing, Inc., 2019)
    A novel virtual screening methodology called fragment‐ and negative image‐based (F‐NiB) screening is introduced and tested experimentally using phosphodiesterase 10A (PDE10A) as a case study. Potent PDE10A‐specific ...
  • A Practical Perspective : The Effect of Ligand Conformers on the Negative Image-Based Screening 

    Ahinko, Mira; Kurkinen, Sami; Niinivehmas, Sanna; Pentikäinen, Olli; Postila, Pekka (MDPI Center, 2019)
    Negative image-based (NIB) screening is a rigid molecular docking methodology that can also be employed in docking rescoring. During the NIB screening, a negative image is generated based on the target protein’s ...
  • Small molecule modulators of amine oxidation, nuclear receptor signaling and glucuronidation : 3-phenylcoumarin as a scaffold of interest 

    Rauhamäki, Sanna (University of Jyväskylä, 2018)
    The costs of the drug development process are moderated as computer-aided drug design methods are able to expedite the steps required for lead identification. In fact, computational tools are nowadays virtually ...
  • Browse materials
  • Browse materials
  • Articles
  • Conferences and seminars
  • Electronic books
  • Historical maps
  • Journals
  • Tunes and musical notes
  • Photographs
  • Presentations and posters
  • Publication series
  • Research reports
  • Research data
  • Study materials
  • Theses

Browse

All of JYXCollection listBy Issue DateAuthorsSubjectsPublished inDepartmentDiscipline

My Account

Login

Statistics

View Usage Statistics
  • How to publish in JYX?
  • Self-archiving
  • Publish Your Thesis Online
  • Publishing Your Dissertation
  • Publication services

Open Science at the JYU
 
Data Protection Description

Accessibility Statement

Unless otherwise specified, publicly available JYX metadata (excluding abstracts) may be freely reused under the CC0 waiver.
Open Science Centre