Uusien alatyyppivalikoivien monoamiinioksidaasi B -inhibiittoreiden suunnittelu
MAO-B (MAO-B) on yksi amiinien hapetuksesta vastaavista entsyymeistä. Se vaikuttaa esimerkiksi aivoissa hermosolujen toimintaan säätelemällä hermovälittäjäaineiden pitoisuutta solun sisällä. MAO-B-inhibiittoreilla voidaan estää kyseisen entsyymin toimintaa ja täten liiallista amiinien hajotusta, joka voi johtaa muun muassa hermostosairauksiin. Tässä tutkimuksessa pyrittiin suunnittelemaan ihmisen MAO-B:hen sitoutuvien 3-fenyylikumariineja. Tutkimus jakautui kahteen osaan. Ensimmäisessä osassa tietokonemallinnuksella tietokantoja seulomalla ja löydettyjä molekyylejä telakoimalla löytyi seitsemän uutta molekyyliä, jotka sisälsivät paljon rengasrakenteita ja fluoriryhmiä. Molekyylit vuorovaikuttivat entsyymin aktiivisessa taskussa erityisesti Cys172 ja Tyr398 tai Tyr435 aminohappojen kanssa. Molekyyleille tehtyjen inhibiitioaktiivisuusmittausten perusteella yhdisteet inhiboivat MAO B:tä hyvin ja inhibiitioprosentit vastasivat tietokonemallinnuksen tuloksia. Toisessa osassa tutkittiin testiaineiden vuorovaikutuksia MAO-B:n kanssa niin tietokonemallinnuksella kuin spektrofotometrisillä in vitro mittauksilla. Testiaineiden kumariinirakenteessa tai siihen kiinnittyneessä 3-fenyylirenkaassa oli sitoutuneena metoksi- tai hydroksyylisubstituentteja. In vitro mittauksissa käytetyillä konsentraatioilla metoksisubstituoiduilla 3-fenyylikumariineilla saatiin lähes 100 %:nen MAO-B:n inhibiitio. Hydroksyylisubstituoidut yhdisteet sen sijaan inhiboivat noin 80 ja 40 %:sti. MAO-A:ta vastaan havaittiin vain matalaa inhibiitiota, mikä teki yhdisteistä selektiivisiä MAO-B:tä kohtaan. Käytettyjen substituenttien vaikutus aktiivisuuteen on myös yhtenevä aiempien tutkimusten kanssa, joissa metoksiryhmän on havaittu olevan hydroksyyliryhmää lupaavampi. Suunniteltujen molekyylien korkea inhibiitioaktiivisuus yhdessä laskennallisten tulosten kanssa osoittaa menetelmien ja suunniteltujen molekyylien hyödyllisyyden. Kehitettyä molekyylisarjaa voidaan jatkossa hyödyntää uusien MAO-B:n kautta vaikuttavien lääkkeiden, kuten Parkinsonin taudin lääkkeiden, kehityksessä.
...
Monoamine oxidase B (MAO-B) is part of the enzymes responsible for the oxidative metabolism of certain amines. In the brain it can have an effect on the functions of nerve cells by controlling the neurotransmitter concentrations inside the cell. MAO-B inhibitors can be used to prevent the enzymes activity and thus excessive deamination which could lead to diseases of the nervous system. The aim of this study was to find new 3-phenylcoumarins capable of interacting with human MAO-B. The study was divided into two parts. In the first part computer modelling was used to sort through databases and to dock found molecules. Seven new molecules were found with many ring structures and fluorine substituents. These molecules interacted especially with amino acids Cys172 and Tyr389 or Tyr435 in the active site of the binding pocket of the enzyme. And based on the inhibition activity measurements of these molecules, they succeed in inhibiting MAO-B and their inhibition percentages correlated with the results in computer modelling. In the second part of the experiment eight test compounds were studied with computer modelling and spectrophotometric in vitro studies for their interactions and inhibition activities with MAO-B. The test compounds had methoxy or hydroxyl substituents at the coumarin or 3-phenyl structure. In the in vitro measurements compounds with methoxy substituent showed almost always 100 % MAO-B inhibition. Hydroxyl substituents had only about 80 % and 40 % inhibition. Inhibition against monoamine oxidase A was low making these compound selective inhibitors against MAO-B. These effects on inhibition are in line with the previous studies which show more promise with methoxy than hydroxyl subtituents. The correlation between the computational results and the inhibition activities of the designed molecules shows effectiveness of both the methods and the designed molecules. The molecule series constructed here can be utilized in the future developments of new medicines involving MAO-B, like drugs for the treatment of Parkinson’s disease.
...
Metadata
Show full item recordCollections
- Pro gradu -tutkielmat [29344]
Related items
Showing items with similar title or keywords.
-
Structure-Activity Relationship Analysis of 3-phenylcoumarin-Based Monoamine Oxidase B Inhibitors
Rauhamäki, Sanna; Postila, Pekka; Niinivehmas, Sanna; Kortet, Sami; Schildt, Emmi; Pasanen, Mira; Manivannan, Elangovan; Ahinko, Mira; Koskimies, Pasi; Nyberg, Niina; Huuskonen, Pasi; Multamäki, Elina; Pasanen, Markku; Juvonen, Risto O.; Raunio, Hannu; Huuskonen, Juhani; Pentikäinen, Olli (Frontiers Media S.A., 2018)Monoamine oxidase B (MAO-B) catalyzes deamination of monoamines such as neurotransmitters dopamine and norepinephrine. Accordingly, small-molecule MAO-B inhibitors potentially alleviate the symptoms of dopamine-linked ... -
Hydroksyyliradikaalien muodostuminen järviveteen biogeenisessä Fentonin reaktiossa
Kotiranta, Titta (2021)Tässä Pro gradu -tutkielmassa etsitään kokeellisesti vastausta siihen, osallistuvatko makean veden heterotrofiset bakteerit vesiympäristössä tapahtuvaan, voimakkaasti hapettavia hydroksyyliradikaaleja (•OH) muodostavaan, ... -
Small molecule modulators of amine oxidation, nuclear receptor signaling and glucuronidation : 3-phenylcoumarin as a scaffold of interest
Rauhamäki, Sanna (University of Jyväskylä, 2018)The costs of the drug development process are moderated as computer-aided drug design methods are able to expedite the steps required for lead identification. In fact, computational tools are nowadays virtually ... -
N-Heterocyclic Carbene Catalyzed Quadruple Domino Reactions through α,β-Unsaturated Acyl Azolium Intermediates : Asymmetric Synthesis of Cyclopenta[c]chromenones
Liu, Qiang; Chen, Xiang-Yu; Puttreddy, Rakesh; Rissanen, Kari; Enders, Dieter (Wiley, VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2018)An N‐heterocyclic carbene catalyzed domino sequence via α,β‐unsaturated acyl azolium intermediates has been developed. This strategy provides a convenient enantioselective route to functionalized tricyclic coumarin derivatives ...