Seriinisynteesireitin PHGDH-entsyymin vaikutus lihassolujen kasvuun ja aineenvaihduntaan

Abstract

Lihasmassa on tärkeä ihmisen toimintakykyä ja aineenvaihduntaa määrittävä tekijä. Lihasmassan määrään vaikuttaa pääasiassa lihaksissa tapahtuva proteiinisynteesin ja proteiinien hajotuksen suhde. Lihasmassaa ja proteiinisynteesiä säätelevät mekanismit ovat vielä osittain epäselvät, mutta aineenvaihdunnan muutoksilla ja säätelyllä on havaittu olevan merkittävä rooli lihassolujen kasvun ja jakautumisen säätelyssä. Glykolyysin rinnakkaisreitit tarjoavat lähtömateriaaleja elimistössä tapahtuviin biosynteeseihin ja näillä reiteillä voisi olla potentiaalinen merkitys myös lihaskoon muutoksiin. Tämän tutkielman tavoitteena oli tutkia seriinisynteesireitin ja etenkin reitin aloittavan fosfoglyseraattidehydrogenaasi (PHGDH)-entsyymin merkitystä lihaskoon ja lihassolujen aineenvaihdunnan säätelyssä. Lisäksi tutkimuksessa haluttiin myös selvittää mahdollisia mekanismeja, joilla PHGDH-entsyymin toiminnan estäminen vähentää lihassolujen proteiinisynteesiä. Tutkimukset suoritettiin altistamalla ihmisen primäärilihassoluja ja hiiren C2C12-lihassoluja PHGDH-inhibiittorille, minkä jälkeen solujen jakautumista ja myotuubien halkaisijoita tarkasteltiin konfokaalimikroskopian avulla sekä proteiinisynteesiä ja anabolista signalointia tutkittiin Western blot -menetelmällä. Tuloksena havaittiin, että seriinisynteesireitin PHGDH-entsyymin toiminnan estäminen vähensi lihassolujen jakautumista ja pienensi myotuubien kokoa suhteessa kontrolliin. PHGDH-inhibitio johti lihassolujen proteiinisynteesin laskuun, ja mTOR-alavirran proteiineja tutkimalla voitiin päätellä, että proteiinisynteesin lasku voisi mahdollisesti johtua mTORC1:n toiminnan heikkenemisestä. Seriinisynteesireitillä ja siinä tapahtuvilla muutoksilla oli siis selkeä vaikutus lihasmassan ja lihaskoon säätelyssä in vitro -olosuhteissa. Glykolyysin rinnakkaisreittien merkityksen ymmärtäminen lihaskoon säätelyssä saattaa pitkällä tähtäimellä hyödyttää uusien hoitomuotojen kehityksessä lihasten surkastumisen ehkäisyssä ja hoidossa.