Anti-PD-1 immunoterapiavasteen ennustaminen kiinteän kudoksen kasvaimissa

Abstract

Immunologisilla syöpähoidoilla voidaan saada erinomaisia hoitotuloksia eri kasvaintaudeissa, mutta vain osalla potilaista. Jotta voidaan ennustaa, hyötyykö potilas immunologisista hoidoista, on hänen kasvaimensa ja immuunijärjestelmänsä ominaispiirteet otettava huomioon. Tässä tutkimuksessa kartoitettiin useiden kiinteän kudoksen kasvainten immunologista tilaa ja etsittiin anti-PD-1 immunoterapiavasteelle prediktiivisiä tekijöitä. Anti-PD-1 immunoterapialla pyritään palauttamaan kasvaimenvastainen immuunivaste estämällä CD8+T-lymfosyyttien pinnalla olevan inhibitorisen PD-1 (programmed death-1) -reseptorin ja siihen sitoutuvan ja useissa kasvaimissa ekspressoituvan PD-1 ligandi 1:n (PD-L1) välinen vuorovaikutus. Tutkimuksen aineistona oli 18 Keski-Suomen keskussairaalassa anti-PD-1 immunoterapialla hoidetun potilaan hoitoa edeltävät kasvainnäytteet, joiden CD3+ ja CD8+T-lymfosyyttien lukumäärä sekä PD-1 ja PD-L1 ekspressio tutkittiin immunohistokemian ja digitaalisen patologian avulla. Kaikissa näytteissä nähtiin kasvainalueella CD3+ ja CD8+T-lymfosyytti-infiltraatio. PD-L1-negatiivisia kasvainnäytteitä oli seitsemän, kuuden PD-L1-positiivisuus oli välillä 1–50 % ja viiden yli 50 %. Kun verrattiin PD-L1-positiivisia PD-L1-negatiivisiin näytteisiin, nähtiin että PD-1-positiivisia lymfosyytteja sekä kasvaimen reuna-alueen CD8-positiivisia lymfosyytteja oli enemmän PD-L1-positiivisissa kuin negatiivisissa näytteissä. Kuten aiempien tutkimusten perusteella oli oletettavissa, hyvä hoitovaste oli yleisempi niillä potilailla, joiden näytteet olivat sekä lymfosyyttirikkaita että PD-L1-positiivisia viitaten adaptiiviseen immuuniresistenssiin kasvaimessa. Kasvaimen ja immuunijärjestelmän välinen vuorovaikutus on kuitenkin monimutkaista ja tässäkin tutkimuksessa nähtiin etteivät kasvaimen lymfosyytti-infiltraation määrä, lymfosyyttien PD-1-positiivisuus tai kasvainsolujen PD-L1-positiivisuus yksittäisinä tekijöinä tai yhdistelmänä kykene riittävän hyvin erottamaan huonon ja hyvän hoitovasteen saaneiden potilaiden kasvainnäytteitä toisistaan.

Cancer immunotherapy is a promising strategy for cancer treatment, however, it results in durable clinical responses only in a proportion of patients. Thus, there is a growing need to identify biomarkers that could enlighten the interaction between tumor and the immune system and predict treatment outcome. The aim of this study was to describe the immune microenvironment of 18 pre-treatment solid tumor specimens from patients treated with anti-PD-1 immunotherapy in Central Finland Central Hospital. Anti-PD-1 immunotherapy targets the T-lymphocyte inhibitory programmed cell death-1 (PD-1) receptor activated by programmed cell death-ligand 1 (PD-L1) which is expressed by tumor cells in many cancers. Tumor PD-L1 expression is, thus, considered an important factor predicting the treatment outcome. In addition to determining tumor cell PD-L1 expression, the tumor-infiltrating CD3+ and CD8+T- lymphocytes, as well as their PD-1 expression, were assessed by immunohistochemistry and digital pathology for interrelationships and potential correlations with treatment outcome. A marked infiltration of CD3+ and CD8+T-lymphocytes in the centre of tumor was detected in all specimens. Seven specimens showed PD-L1 expression in less than 1 % of tumor cells, six in 1–50 % of tumor cells, and five in more than 50 % of tumor cells. There were more PD-1-positive lymphocytes in PD-L1-positive than negative specimens. High PD-L1 expression was associated with higher CD8+T-lymphocyte content in the tumor margin. Five out of six patients who responded well to anti-PD-1 therapy had PD-L1-positive and T-lymphocyte-rich tumor specimen, supporting the hypothesis that the presence of an adaptive immune resistance is associated with better treatment outcome. However, it was seen that the complexity of the tumor-host interplay does make simple immunohistochemical biomarkers challenging in immunotherapy.