Steroidirungon synteesimenetelmät ja 3-metoksi-15,16-dehydroestronin stereoselektiivinen synteesi

Abstract

Tutkielman kirjallisessa osiossa käsitellään steroidirungon eri synteesimenetelmiä. Synteesimenetelmät esitellään niiden synteesistrategioiden mukaan, jotka on edelleen jaoteltu niissä esiintyvien reaktioiden tai yleisten lähtöaineiden pohjalta. Johdannossa käydään lyhyesti läpi steroidien rakenne ja niiden biosynteesi ihmisen elimistössä. Tämän jälkeen aloitetaan synteesien tarkastelu sekosteroidi välivaiheisiin pohjautuvista eli steroidirungon keskiosan rakentamiseen keskittyvistä synteesistrategioista, joista siirrytään steroidirungon renkaat järjestyksessä rakentaviin synteeseihin. Näiden synteesien jälkeen palataan luonnonmukaisempaan steroidien synteesitapaan eli polysyklisaatioon. Lopuksi esitellään lyhyesti, kuinka homosteroidirunko voidaan muuttaa steroidirungoksi.

Tutkielman kokeellisessa osiossa toistettiin Takanon ja Ogasawaran1 3-metoksi-15,16- dehydroestronin stereoselektiivinen synteesi. Synteesin ensimmäiset vaiheet, Danen dieenin 175 valmistaminen Knochelin ja Soorukramin menetelmällä2 onnistui hyvin (yli 95 % saanto). Raseemista ketonia 280 saatiin valmistettua Mihelich-Eckhoffhapetuksella3 suhteellisen hyvin (68 %). Synteesin avainvaiheessa Diels-Alder-reaktiossa ilmeni ongelmia, sillä reaktiosta ei saatu Takanon ja Ogasawaran julkaisun1 mukaista reaktiotuotetta, vaan sen isomeeria iso-283 (56 %). Kun haluttua isomeeria (283) onnistuttiin saamaan (46 %), havaittiin, että tuotteen stereokemia ei vastannut aiemmin julkaistun tuotteen stereokemiaa. Synteesiä jatkettiin alkyloinnilla (55 %) ja pelkistyksellä (57 %), joista jälkimmäinen korjasi reaktiotuotteen stereokemian halutuksi ja samalla Takanon ja Ogasawaran julkaisun1 mukaiseksi. Reitin saantoa yritettiin parantaa vaihtamalla alkyloinnin ja pelkistyksen järjestystä, mikä ei kuitenkaan auttanut asiaa. Pelkistyksen saanto vaihtoehtoista reittiä pitkin jäi heikommaksi (38 %) ja alkyloinnin päätuotteeksi muodostui O-alkylointituote 291 (49 %). Synteesin viimeinen vaihe, retro-Diels-Alder-reaktio ei sujunut odotusten mukaisesti, vaan tuotti huomattavasti kirjallisuutta1 heikommat saannot (20–40 %). Lopputuotteeksi saatiin (– )-3-metoksi-15,16-dehydroestronia (278), jonka kokonaissaanto oli vain n. 5 %.